Penicilinski pripravci postali su prvi antibiotici. Lijekovi su pomogli spasiti milijune ljudi od infekcija. Lijekovi su učinkoviti u naše vrijeme - stalno se mijenjaju, poboljšavaju. Mnoge popularne antimikrobne tvari razvijene su na osnovi penicilina.
Razumijevanje penicilinskih antibiotika
Prvi antimikrobni lijekovi razvijeni na temelju otpadnih produkata mikroorganizama su penicilini (Penicillium). Njihov predak je benzilpenicilin. Tvari spadaju u širok raspon β-laktamskih antibiotika. Zajednička značajka beta-laktamske skupine je prisutnost u strukturi četveročlanog beta-laktamskog prstena.
Penicilinski antibiotici inhibiraju sintezu određenog polimera - peptidoglikana. Stanica ga proizvodi za izgradnju membrane, a penicilini sprječavaju stvaranje biopolimera, što dovodi do nemogućnosti stvaranja stanica, uzrokuje lizu izložene citoplazme i smrt mikroorganizma. Lijek nema štetan učinak na staničnu strukturu ljudi ili životinja zbog činjenice da u njihovim stanicama nema peptidoglikana.
Penicilini se dobro kombiniraju s drugim lijekovima. Njihova se učinkovitost smanjuje s kompleksnim tretmanom zajedno s bakteriostatikom. Penicilinski niz antibiotika učinkovito se koristi u modernoj medicini. To je moguće zbog sljedećih svojstava:
- Niska toksičnost. Među svim antibakterijskim lijekovima, penicilini imaju najmanji popis nuspojava, pod uvjetom da su propisano propisane i da se slijede upute. Lijekovi su odobreni za uporabu u liječenju novorođenčadi i trudnica.
- Širok spektar djelovanja. Moderni penicilinski antibiotici aktivni su protiv većine gram-pozitivnih, nekih gram-negativnih mikroorganizama. Tvari otporne na alkalno okruženje želuca i penicilinaze.
- Bioraspoloživost. Visoka razina apsorpcije osigurava sposobnost beta-laktama da se brzo šire kroz tkiva, prodirući čak iu cerebrospinalnu tekućinu.
Klasifikacija penicilinskih antibiotika
Antimikrobna sredstva na bazi penicilina klasificirana su prema mnogim kriterijima - pribor, kompatibilnost, mehanizam djelovanja. Nesposobnost prirodnih supstanci penicilina da se odupru penicilinazi, identificirala je potrebu za stvaranjem sintetičkih i polusintetičkih droga. Na temelju toga, klasifikacija ove vrste antibiotika metodom proizvodnje je informativna za razumijevanje farmakoloških svojstava penicilina.
Penicilin pregled i popis antibiotika
Penicilinski antibiotici se još uvijek koriste u medicini.
Otkriće penicilina i njegovih svojstava
30-ih godina prošlog stoljeća Alexander Fleming je proveo pokuse sa stafilokokima. Proučavao je bakterijske infekcije. Nakon što je uzgojio skupinu patogena u hranjivom mediju, znanstvenik je primijetio da u čaši postoje područja koja nemaju žive bakterije. Istraga je pokazala da je uobičajena zelena plijesan koja se voli naseljavati na ustajalom kruhu "krivi" za ta mjesta. Plijesan se zvao Penicillium i, kako se ispostavilo, proizveo je tvar koja ubija stafilokoke.
Fleming je proučavao ovaj problem dublje i ubrzo je identificirao čisti penicilin, koji je postao prvi antibiotik na svijetu. Princip djelovanja lijeka je sljedeći: kada se stanica bakterije dijeli, svaka polovica obnavlja staničnu stijenku pomoću posebnog kemijskog elementa - peptidoglikana. Penicilin blokira nastanak ovog elementa, a bakterijska stanica se jednostavno "razgrađuje" u okolišu.
Irina Martynova. Diplomirao na Državnom medicinskom sveučilištu u Voronežu. NN Burdenko. Klinički stažist i neurolog BUZU VO "Moskovska poliklinika". Postavite pitanje >>
No ubrzo su se pojavile poteškoće. Bakterijske stanice su naučile odoljeti lijeku - počeli su proizvoditi enzim zvan beta-laktamaza, koji razgrađuje beta-laktame (bazu penicilina).
Farmakokinetika i načelo djelovanja
Lijek s bilo kojom metodom primjene brzo se širi kroz tijelo, probijajući gotovo sve njegove dijelove. Iznimke: cerebrospinalna tekućina, prostata i vizualni sustav. Na tim mjestima koncentracija je vrlo niska, u normalnim uvjetima ne prelazi 1%. Kada upala može porasti na 5%.
Antibiotici ne utječu na stanice ljudskog tijela, jer potonji ne sadrže peptidoglikan.
Lijek se brzo izlučuje iz tijela, nakon 1-3 sata većina ga prolazi kroz bubrege.
Pogledajte videozapis o ovoj temi.
Razvrstavanje antibiotika
Svi lijekovi dijele se na: prirodne (kratke i produljene) i polusintetičke (antistafilokokne, lijekove širokog spektra, antiseksaginalne).
prirodni
Ovi pripravci se dobivaju izravno iz kalupa. U ovom trenutku većina njih je zastarjela, jer su patogeni razvili imunitet na njih. U medicini se najčešće koriste benzilpenicilin i bikilin, koji djeluju protiv gram-pozitivnih bakterija i koka, nekih anaerobnih bakterija i spiroheta. Svi ti antibiotici koriste se samo u obliku injekcija u mišiće, jer ih kiseli okoliš želuca brzo uništava.
Benzilpenicilin u obliku natrijeve i kalijeve soli pripada prirodnim kratkotrajnim antibioticima. Njezino djelovanje se zaustavlja nakon 3-4 sata, tako da često morate ponavljati injekcije.
Pokušavajući eliminirati ovaj nedostatak, ljekarnici su stvorili prirodne antibiotike s produljenim djelovanjem: bikilin i novokain benzilpenicilin. Ti se lijekovi nazivaju "depo oblici", budući da nakon što su uvedeni u mišić, oni formiraju "depo" u njemu, iz kojeg se lijek polako apsorbira u tijelo.
Polusintetski antibiotici iz skupine penicilina
Nekoliko desetljeća nakon primanja penicilina, farmaceuti su uspjeli izolirati njegov glavni aktivni sastojak, te je započeo proces modifikacije. Nakon poboljšanja, većina lijekova je dobila otpornost na kiselo okruženje u želucu, a polusintetički penicilini počeli su se proizvoditi u tabletama.
Izoksazolpenicilini su lijekovi koji djeluju protiv stafilokoka. Potonji su naučili proizvoditi enzim koji uništava benzilpenicilin, a preparati iz ove skupine sprečavaju ih da proizvode enzim. No, za poboljšanje morate platiti - lijekovi ove vrste se još gore apsorbiraju u tijelu i imaju manji spektar djelovanja u usporedbi s prirodnim penicilinima. Primjeri lijekova: Oxacillin, Nafcillin.
Aminopenicilini su lijekovi širokog spektra. Izgubite benzilpenicilin u snazi u borbi protiv gram-pozitivnih bakterija, ali pokrijte veći raspon infekcija. U usporedbi s drugim lijekovima, oni duže ostaju u tijelu i bolje prodiru određene tjelesne barijere. Primjeri lijekova: ampicilin, amoksicilin. Često možete pronaći Ampioks - Ampicillin + Oxacillin.
Karboksipenicilini i ureidopenicilini su antibiotici koji su učinkoviti protiv Pseudomonas aeruginosa. Trenutno se praktički ne koriste, jer infekcije brzo postaju otporne na njih. Povremeno ih možete susresti kao dio sveobuhvatnog liječenja.
Primjeri lijekova: Ticarcillin, Piperacillin
Antibiotici iz skupine penicilina
Penicilini su prvi AMP-i razvijeni na temelju otpada mikroorganizama. Oni pripadaju opsežnoj klasi β-laktamskih antibiotika (β-laktama), koji također uključuje cefalosporine, karbapeneme i monobaktame. Četveročlani P-laktamski prsten je čest u strukturi tih antibiotika. β-laktami čine osnovu moderne kemoterapije, budući da zauzimaju vodeće ili važno mjesto u liječenju većine infekcija.
Klasifikacija penicilina
Benzilpenicilin (penicilin), natrijeve i kalijeve soli
Benzilpenicilinski prokain (penicilin novokainska sol)
Predak penicilina (i općenito svih β-laktama) je benzilpenicilin (penicilin G, ili jednostavno penicilin), koji se koristi u kliničkoj praksi od ranih 40-ih godina. Trenutno, skupina penicilina uključuje brojne lijekove koji su, ovisno o podrijetlu, kemijskoj strukturi i antimikrobnoj aktivnosti, podijeljeni u nekoliko podskupina. Od prirodnih penicilina u medicinskoj praksi koriste se benzilpenicilin i fenoksimetilpenicilin. Ostali lijekovi su polusintetski spojevi dobiveni kao rezultat kemijske modifikacije različitih prirodnih AMP ili međuproizvoda njihove biosinteze.
Mehanizam djelovanja
Penicilini (i svi ostali β-laktami) imaju baktericidno djelovanje. Cilj njihovog djelovanja su proteini bakterija koji vežu penicilin, koji djeluju kao enzimi u završnoj fazi sinteze peptidoglikana - biopolimera, koji je glavna komponenta bakterijske stanične stijenke. Blokiranje sinteze peptidoglikana dovodi do smrti bakterije.
Kako bi se prevladala široko rasprostranjena otpornost mikroorganizama, povezana s proizvodnjom specifičnih enzima β-laktamaza koje uništavaju β-laktame, razvijeni su spojevi koji mogu nepovratno inhibirati aktivnost tih enzima, takozvani inhibitori β-laktamaze - klavulanska kiselina (klavulanat), sulbaktam i tazobaktam. Koriste se za stvaranje kombiniranih (inhibitor-zaštićenih) penicilina.
Budući da su peptidoglikan i proteini koji vežu penicilin odsutni kod sisavaca, specifična toksičnost mikroorganizma prema β-laktamima nije karakteristična.
Spektar aktivnosti
Prirodni penicilini
Karakteriziran je identičnim antimikrobnim spektrom, ali se donekle razlikuju u razini aktivnosti. Veličina IPC fenoksimetilpenicilina u odnosu na većinu mikroorganizama u pravilu je nešto viša od benzilpenicilina.
Ovi AMP-i su aktivni protiv gram-pozitivnih bakterija, kao što su Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., I u manjoj mjeri protiv Enterococcus spp. Međuvrsne razlike u razini osjetljivosti na peniciline također su karakteristične za enterokoke: ako su sojevi E.faecalis obično osjetljivi, onda je E.faecium obično rezistentan.
Prirodni penicilini su vrlo osjetljivi na Listeriju (L. monocytogenes), Erisipelotrix (E. rhusiopathiae), većinu corynebacteria (uključujući C. diphtheriae) i srodne mikroorganizme. Važna iznimka je visoka učestalost otpornosti C.jeikeium.
Od gram-negativnih bakterija, Neisseria spp., P.multocida i H.ducreyi su osjetljive na prirodne peniciline.
Većina anaerobnih bakterija (aktinomiceti, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) Osjetljivi su na prirodne peniciline. Praktični izuzetak spektra djelovanja prirodnih penicilina je B. fragilis i drugi bakterioidi.
Prirodni penicilini vrlo su aktivni protiv spiroheta (Treponema, Borrelia, Leptospira).
Dobivena otpornost na prirodne peniciline najčešći je kod stafilokoka. Povezan je s proizvodnjom β-laktamaze (učestalost distribucije od 60-80%) ili prisutnošću dodatnog proteina koji veže penicilin. Posljednjih godina došlo je do povećanja stabilnosti gonokoka.
Isoxazolylpenicillins (penicilin-stabilni, antistafilokokni penicilini)
U Rusiji je glavni AMP ove skupine oksacilin. Prema antimikrobnom spektru, blizak je prirodnim penicilinima, ali je inferioran u odnosu na većinu mikroorganizama. Glavna razlika između oksacilina i drugih penicilina je njegova otpornost na hidrolizu mnogih β-laktamaza.
Glavni klinički značaj je rezistencija oksacilina na stafilokokne β-laktamaze. Zbog toga je oksacilin vrlo aktivan protiv ogromne većine stafilokoknih sojeva (uključujući PRSA) - patogenih infekcija stečenih u zajednici. Aktivnost lijeka protiv drugih mikroorganizama nema nikakvu praktičnu važnost. Oksacilin ne djeluje na stafilokoke, otpornost na penicilin nije povezana s proizvodnjom β-laktamaze, već s pojavom atipičnog PSB - MRSA.
Aminopenicilini i inhibitori zaštićeni aminopenicilini
Spektar djelovanja aminopenicilina se proširuje zbog djelovanja na neke članove obitelji Enterobacteriaceae - E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. i P.mirabilis, koji su karakterizirani niskom razinom proizvodnje kromosomske β-laktamaze. Djelovanjem protiv Shigella ampicilin je malo superiorniji od amoksicilina.
Prednost aminopenicilina u odnosu na prirodne peniciline uočena je u odnosu na Haemophilus spp. Učinak amoksicilina na H. pylori je važan.
Spektar i razina aktivnosti prema gram-pozitivnim bakterijama i anaerobima aminopenicilinima usporedivi su s prirodnim penicilinima. Međutim, Listeria je osjetljivija na aminopeniciline.
Aminopenicilini su podložni hidrolizi svih β-laktamaza.
Antimikrobni spektar ingibitorozaschischennyh aminopenicilin (amoksicilin / klavulanat, ampicilin / sulbaktam) proširen zbog gram-negativne bakterije kao što je Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus i anaerobi grupe B.fragilis koje sintetiziraju kromosomsku β-laktamaza klase A.
Osim toga, inhibitori zaštićeni aminopenicilini djeluju protiv mikroflore s stečenom otpornošću zbog proizvodnje β-laktamaze: stafilokoka, gonokoka, M. catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, P. mirabilis.
S obzirom na mikroorganizme čija rezistencija na peniciline nije povezana s proizvodnjom β-laktamaze (na primjer, MRSA, S. pneumoniae), inhibitori zaštićeni aminopenicilini ne pokazuju nikakvu prednost.
Karboksipenicilini i inhibitori karboksipenicilina
Spektar djelovanja karbenicilina i tikarcilina * u odnosu na gram-pozitivne bakterije uglavnom se podudara s onom drugih penicilina, ali je razina aktivnosti niža.
* Nije registrirano u Rusiji
Karboksipenicilini djeluju na mnoge članove obitelji Enterobacteriaceae (s iznimkom Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus), kao i na P.aeruginosa i druge ne-fermentacijske mikroorganizme. Treba imati na umu da su mnogi sojevi Pseudomonas aeruginosa trenutno rezistentni.
Učinkovitost karboksi-penicilina ograničena je sposobnošću mnogih bakterija da proizvode različite β-laktamaze. Negativni učinak nekih od tih enzima (klasa A) se ne manifestira u odnosu na inhibitor-zaštićeni derivat tikarcilin-tikarcilin / klavulanat, koji ima širi antimikrobni spektar zbog djelovanja na Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus, te B.fragilis. Manje se uočava otpornost drugih gram-negativnih bakterija i stafilokoka. Međutim, prisutnost inhibitora P-laktamaze ne daje uvijek aktivnost protiv brojnih gram-negativnih bakterija koje proizvode klase C kromosomske p-laktamaze.
Također treba imati na umu da tikarcilin / klavulanat nema prednost u odnosu na tikartsilin na djelovanje na P.aeruginosa.
Ureidopenitsillin i inhibitorzaštićeni ureidopenicilin
Azlocilin i piperacilin imaju sličan spektar djelovanja. Svojim djelovanjem na gram-pozitivne bakterije značajno nadmašuju karboksipenicile i pristupaju aminopenicilinima i prirodnim penicilinima.
Ureidopenicilini su vrlo aktivni protiv gotovo svih najvažnijih gram-negativnih bakterija: Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, drugih pseudomonada i ne-fermentirajućih mikroorganizama (S.maltofilia).
Međutim, neovisni klinički značaj ureidopenicilina prilično je ograničen, što se objašnjava njihovom labilnošću na djelovanje velike većine β-laktamaza u stafilokokima i gram-negativnim bakterijama.
Taj je nedostatak u velikoj mjeri kompenziran za lijek zaštićen inhibitorom piperacilin / tazobaktam, koji ima najširi spektar (uključujući anaerob) i visoku razinu antibakterijskog djelovanja među svim penicilinima. Međutim, kao u slučaju drugih inhibitornih penicilina, sojevi koji proizvode C-laktamazu klase C su rezistentni na piperacilin / tazobaktam.
farmakokinetika
Benzilpenicilin, karboksipenicilini i ureidopenicilini su u velikoj mjeri uništeni pod utjecajem klorovodične kiseline želučanog soka, pa se koriste samo parenteralno. Fenoksimetilpenicilin, oksacilin i aminopenicilini otporniji su na kiseline i mogu se primijeniti oralno. Amoksicilin (75% ili više) karakterizira najbolja apsorpcija u gastrointestinalnom traktu. Najveći stupanj apsorpcije (93%) imaju posebne topljive tablete (Flemoxin Soljutab). Bioraspoloživost amoksicilina ne ovisi o unosu hrane. Apsorpcija fenoksimetilpenicilina je 40-60% (ako se uzima na prazan želudac, koncentracija u krvi je nešto viša). Ampicilin (35-40%) i oksacilin (25-30%) se apsorbiraju gore, a hrana značajno smanjuje njihovu bioraspoloživost. Apsorpcija inhibitora β-laktamaza klavulanata iznosi 75%, a pod utjecajem hrane može se blago povećati.
Benzilpenicilin prokain i benzatin benzilpenicilin daju se samo u / m. Polako se apsorbira iz mjesta ubrizgavanja, stvaraju niže koncentracije u serumu, u usporedbi s natrijevim i kalijevim solima benzilpenicilina. Imaju produljeni učinak (kombinirano pod nazivom "depo-penicilini"). Terapeutske razine benzilpenicilin prokaina u krvi traju 18-24 sata, a benzatin benzilpenicilin - do 2-4 tjedna.
Penicilini se distribuiraju u mnogim organima, tkivima i biološkim tekućinama. Stvaraju visoke koncentracije u plućima, bubrezima, crijevnoj sluznici, reproduktivnim organima, kostima, pleuralnim i peritonealnim tekućinama. Najviše koncentracije u žuči karakteristične su za ureidopeniciline. U malim količinama proći kroz posteljicu i ući u majčino mlijeko. Loše prolaze kroz BBB i hematoftalmičku barijeru, kao iu prostatu. Uz upalu membrana mozga, propusnost kroz BBB se povećava. Raspodjela inhibitora β-laktamaza nije značajno različita od raspodjele za peniciline.
Klinički značajna biotransformacija u jetri može se podvrgnuti oksacilinu (do 45%) i ureidopenicilinima (do 30%). Ostali penicilini se praktički ne metaboliziraju i izlučuju iz tijela nepromijenjeni. Među inhibitorima β-laktamaze, klavulanat se najintenzivnije metabolizira (oko 50%), u manjoj mjeri sulbaktam (oko 25%), a slabiji u tazobaktam.
Većina se penicilina izlučuje putem bubrega. Njihov poluživot iznosi u prosjeku oko 1 sat (osim za "depo-peniciline") i značajno se povećava kod zatajenja bubrega. Oksacilin i ureidopenicilini imaju dvostruki put izlučivanja - putem bubrega i žučnog sustava. Njihov poluživot manje je pod utjecajem poremećaja bubrega.
Gotovo svi penicilini su potpuno uklonjeni tijekom hemodijalize. Koncentracija piperacilina / tazobaktama smanjuje se tijekom hemodijalize za 30-40%.
Neželjene reakcije
Alergijske reakcije: urtikarija, osip, angioedem, vrućica, eozinofilija, bronhospazam, anafilaktički šok (često s benzilpenicilinom). Mjere pomoći u razvoju anafilaktičkog šoka: osiguravanje dišnih puteva (ako je potrebno, intubacije), terapije kisikom, adrenalina, glukokortikoida.
CNS: glavobolja, tremor, konvulzije (češće u djece i bolesnika s bubrežnom insuficijencijom s karbenicilinom ili vrlo velikim dozama benzilpenicilina); mentalni poremećaji (uz uvođenje visokih doza benzilpenicilin prokaina).
Gastrointestinalni trakt: bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, proljev, pseudomembranozni kolitis (češće kada se koristi ampicilin i inhibitor inhibitora penicilina). Ako sumnjate na pseudomembranozni kolitis (pojava tekuće stolice pomiješane s krvlju), potrebno je otkazati lijek i provesti rektoromanoskopsko istraživanje. Mjere pomoći: obnavljanje ravnoteže vode i elektrolita, ako je potrebno, antibiotici aktivni protiv C.difficile (metronidazol ili vankomicin) koriste se oralno. Nemojte koristiti loperamid.
Neravnoteža elektrolita: hiperkalemija (kada se koriste velike doze benzilpenicilin kalijeve soli u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, kao iu kombinaciji s diureticima koji štede kalij, pripravcima kalija ili ACE inhibitorima); hipernatremija (češće s karbenicilinom, rjeđe ureidopenicilini i velike doze benzilpenicilin natrijeve soli), što može biti popraćeno pojavom ili povećanjem edema (u bolesnika sa zatajenjem srca), povećanjem krvnog tlaka.
Lokalne reakcije: bol i infiltracija s uvođenjem / m (posebno benzilpenicilin kalijeva sol), flebitis s a / u uvođenju (češće kada se koristi karbenicilin).
Jetra: povećana aktivnost transaminaza, može biti popraćena vrućicom, mučninom, povraćanjem (češće kada se koristi oksacilin u dozama većim od 6 g / dan ili inhibitor penicilina zaštićenog).
Hematološke reakcije: smanjenje razine hemoglobina, neutropenija (češće kada se koristi oksacilin); kršenje agregacije trombocita, ponekad s trombocitopenijom (uz uporabu karbenicilina, barem - ureidopenitsilinov).
Bubreg: prolazna hematurija u djece (obično s oksacilinom); intersticijalni nefritis (vrlo rijetko).
Vaskularne komplikacije (uzrokovane benzilpenicilin procainumom i benzatin benzilpenicilinom): Jedan sindrom - ishemija i gangrena ekstremiteta kada se ubrizgava u arteriju; Nicolauov sindrom - plućna i cerebralna embolija kada se ubrizgava u venu. Preventivne mjere: uvođenje strogo u / m u gornjem vanjskom kvadrantu stražnjice, pacijent tijekom injekcije treba biti u vodoravnom položaju.
Ostalo: ne-alergijski ("ampicilin") makulopapularni osip, koji nije praćen svrbežom i može nestati bez prekida uzimanja lijeka (kada se koristi
aminopenicilin).
Oralna kandidijaza i / ili vaginalna kandidijaza (kada se koriste amino, karboksi, ureido i inhibitori penicilina).
svjedočenje
Prirodni penicilini
Trenutno se za empirijsku terapiju koriste prirodni penicilini samo za infekcije poznate etiologije (laboratorij potvrđen ili karakteriziran karakterističnom kliničkom slikom). Ovisno o karakteristikama i ozbiljnosti infekcije, moguće je koristiti parenteralne (regularne ili produljene) ili oralne oblike doziranja prirodnih penicilina.
S.pyogenes infekcije i njihove posljedice:
tonzillofaringit;
grimizna groznica;
crvenog vjetra;
cjelogodišnja prevencija reumatizma.
Infekcije uzrokovane S.pneumoniae:
Infekcije uzrokovane drugim streptokokima:
Meningokokne infekcije (meningitis, meningokokemija).
Budući da produženi penicilini ne stvaraju visoke koncentracije u krvi i praktički ne prolaze kroz BBB, oni se ne koriste za liječenje teških infekcija. Indikacije za njihovu primjenu ograničene su na liječenje tonzilofaringitisa i sifilisa (osim neurosifilisa), prevenciju erizipela, šarlah i reumatizam. Fenoksimetilpenicilin koristi se za liječenje blagih i umjerenih streptokoknih infekcija (tonzilofaringitis, erizipele).
Vezano uz rast gonokokne rezistencije na penicilin, njegova empirijska primjena za liječenje gonoreje je neopravdana.
oksacilin
Potvrđene ili sumnjive stafilokokne infekcije različite lokalizacije (ako se potvrdi osjetljivost na oksacilin ili s malim rizikom od rezistencije na meticilin).
Aminopenicilini i inhibitori zaštićeni aminopenicilini
Glavne indikacije za uporabu tih lijekova su iste. Imenovanje aminopenicilina razumnije s blagim i nekompliciranim infekcijama, te njihovi inhibitori zaštićeni derivati - s ozbiljnijim ili rekurentnim oblicima, kao i podaci o visokoj frekvenciji distribucije mikroorganizama koji proizvode β-laktamazu.
Put primjene (parenteralni ili oralni) odabire se ovisno o ozbiljnosti infekcije. Za oralnu primjenu, preporučljivo je koristiti amoksicilin ili amoksicilin / klavulanat.
Infekcije VDP-om i NDP-om: CCA, sinusitis, pogoršanje kroničnog bronhitisa, upala pluća stečena u zajednici.
Meningitis uzrokovan H.influenzae ili L.monocytogenes (ampicilin).
Crijevne infekcije: šigeloza, salmoneloza (ampicilin).
Eradikacija H. pylori u peptičkom ulkusu (amoksicilin).
Dodatne indikacije za imenovanje inhibitora zaštićenih aminopenicilina su:
Karboksipenicilini i inhibitori karboksipenicilina
Klinički značaj karboksi-penicilina se trenutno smanjuje. Kao indikacije za njihovu primjenu mogu se razmotriti bolničke infekcije uzrokovane osjetljivim sojevima P.aeruginosa. U ovom slučaju, karboksi-penicilini se trebaju propisati samo u kombinaciji s drugim AMP-ima koji djeluju protiv piocijanskog štapića (aminoglikozidi II-III generacije, fluorokinoloni).
Indikacije za primjenu tikarcilina / klavulanata su nešto šire i uključuju teške, pretežno nozokomijalne infekcije različite lokalizacije uzrokovane multirezistentnom i miješanom (aerobno-anaerobnom) mikroflorom:
Ureidopenitsillin i inhibitorzaštićeni ureidopenicilin
Ureidopenicilini u kombinaciji s aminoglikozidima koriste se za infekciju Pseudomonas (u slučaju osjetljivosti P. aeruginosa).
Piperacilin / Tazobaktam koristi se za liječenje teških, uglavnom bolničkih, mješovitih (aerobno-anaerobnih) infekcija različite lokalizacije:
NDP (nozokomijalna upala pluća, uključujući VAP; empiema pleura, apsces pluća);
postpartalne gnojno-septičke komplikacije;
GIT, bilijarni peritonitis, apscesi jetre;
MVP (komplicirano, u pozadini trajnih katetera);
infekcija na pozadini neutropenije i drugih oblika imunodeficijencije.
kontraindikacije
Alergijska reakcija na peniciline. Benzilpenicilin procain je također kontraindiciran kod pacijenata koji su alergični na procain (Novocain).
upozorenja
Alergija. To je križ na sve ILA skupine penicilina. Neki pacijenti koji su alergični na cefalosporine mogu biti alergični na peniciline. Potrebno je uzeti u obzir podatke o povijesti alergija, u sumnjivim slučajevima, za provođenje kožnih testova. Bolesnicima koji su alergični na prokain (Novocain) ne smije se dati benzilpenicilinski prokain. Ako se tijekom liječenja penicilinom pojave znakovi alergijske reakcije (osip, itd.), AMP treba odmah prekinuti.
Trudnoća. Penicilini, uključujući inhibitore zaštićene, koriste se kod trudnica bez ikakvih ograničenja, iako nisu provedene odgovarajuće i dobro kontrolirane sigurnosne studije na ljudima.
Dojenje. Unatoč činjenici da penicilini ne stvaraju visoke koncentracije u majčinom mlijeku, njihova primjena kod dojilja može dovesti do senzibilizacije novorođenčadi, pojave osipa, razvoja kandidijaze i proljeva.
Pedijatrija. Kod novorođenčadi i male djece zbog nezrelosti sustava za izlučivanje bubrega penicilina moguća je njihova akumulacija. Postoji povećan rizik od neurotoksičnog djelovanja s razvojem napadaja. Kada se koristi oksacilin, može se primijetiti prolazna hematurija. Piperacilin / Tazobaktam se ne primjenjuje u djece mlađe od 12 godina.
Gerijatrija. Kod starijih osoba, zbog promjena u bubrežnoj funkciji zbog starosti, može biti potrebna korekcija režima doziranja penicilina.
Poremećaj funkcije bubrega. Budući da se penicilini uglavnom izlučuju putem bubrega u nepromijenjenom obliku, u slučaju zatajenja bubrega potrebno je prilagoditi režim doziranja. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, rizik od hiperkalemije se povećava kada se koristi kalijev benzilpenicilin.
Patologija zgrušavanja krvi. Ako se karbenicilin koristi za ometanje agregacije trombocita, može doći do povećanja rizika od krvarenja. To je u manjoj mjeri karakteristično za ureidopeniciline.
Kongestivno zatajenje srca. Velike doze benzilpenicilin natrijeve soli, karbenicilina i, u manjoj mjeri, drugih penicilina koji djeluju na plavi bacil gena, mogu uzrokovati pojavu ili povećanje edema.
Arterijska hipertenzija. Velike doze benzilpenicilin natrijeve soli, karbenicilina i, u manjoj mjeri, drugih penicilina koji djeluju na Pus syngene bacil mogu dovesti do povećanja krvnog tlaka i smanjenja učinkovitosti antihipertenzivnih lijekova (ako se koriste).
Infektivna mononukleoza. Ampicilinski osip se javlja u 75-100% bolesnika s mononukleozom.
Stomatologija. Produžena uporaba penicilina, osobito proširenog spektra i inhibitora, može dovesti do razvoja oralne kandidijaze.
Interakcije lijekova
Penicilini se ne smiju miješati u istoj štrcaljki ili u istom infuzijskom sustavu s aminoglikozidima zbog njihove fizičke i kemijske nekompatibilnosti.
Kombinacija ampicilina i alopurinola povećava rizik od "ampicilinskog" osipa.
Korištenje visokih doza benzilpenicilin kalijeve soli u kombinaciji s diureticima koji štede kalij, pripravcima kalija ili ACE inhibitorima predodređuju povećani rizik od hiperkalemije.
Potrebno je paziti kada se kombiniraju penicilini koji djeluju protiv Pseudomonas aeruginosa, s antikoagulansima i antiagregacijskim sredstvima zbog mogućeg povećanog krvarenja. Ne preporučuje se kombinirati s trombolitikom.
Treba izbjegavati uporabu penicilina u kombinaciji sa sulfonamidima, jer to može oslabiti njihov baktericidni učinak.
Kolestiramin veže peniciline u probavni trakt i smanjuje njihovu bioraspoloživost kada se uzima oralno.
Oralni penicilini mogu smanjiti učinkovitost oralnih kontraceptiva zbog kršenja enterohepatičke cirkulacije estrogena.
Penicilini mogu usporiti eliminaciju metotreksata iz tijela inhibiranjem njegove tubularne sekrecije.
Informacije o pacijentu
Unutar penicilina treba uzeti veliku količinu vode. Ampicilin i oksacilin moraju se uzimati 1 sat prije obroka (ili 2 sata nakon obroka), fenoksimetilpenicilin, amoksicilin i amoksicilin / klavulanat - bez obzira na obrok.
Suspenzija za gutanje pripremiti i uzeti u skladu s priloženim uputama.
Strogo se pridržavajte propisanog režima tijekom cijelog liječenja, ne preskačite dozu i uzimajte je u redovitim intervalima. Ako propustite dozu, uzmite je što je prije moguće; Nemojte uzimati ako je gotovo vrijeme za uzimanje sljedeće doze; ne udvostručite dozu. Da izdrži trajanje terapije, osobito za streptokokne infekcije.
Nemojte koristiti lijekove koji su istekli ili se raspali jer mogu imati toksični učinak.
Posavjetujte se s liječnikom ako se ne pojavi poboljšanje unutar nekoliko dana i pojave se novi simptomi. Ako se pojavi osip, koprivnjača ili drugi znakovi alergijske reakcije, prestanite uzimati lijek i obratite se liječniku.
Farmakološka skupina - Penicilini
Pripreme podskupina su isključene. omogućiti
opis
Penicilini (penicillina) su skupina antibiotika koje proizvode mnogi tipovi plijesni roda Penicillium, aktivni protiv većine gram-pozitivnih, kao i neki gram-negativni mikroorganizmi (gonokoki, meningokoki i spirohete). Penicilini pripadaju tzv. beta-laktamski antibiotici (beta-laktami).
Beta-laktami su velika skupina antibiotika za koje je prisutnost četveročlanog beta-laktamskog prstena u strukturi molekule uobičajena. Beta laktami uključuju peniciline, cefalosporine, karbapeneme, monobaktame. Beta-laktami su najbrojnija skupina antimikrobnih lijekova koji se koriste u kliničkoj praksi i koja zauzima vodeće mjesto u liječenju većine zaraznih bolesti.
Povijesni podaci. Godine 1928. engleski znanstvenik A. Fleming, koji je radio u bolnici St.Mary`s u Londonu, otkrio je sposobnost nitaste gljive zelene plijesni (Penicillium notatum) da uzrokuje smrt stafilokoka u staničnoj kulturi. Aktivna tvar gljivice, koja ima antibakterijsko djelovanje, A. Fleming zove penicilin. Godine 1940. u Oxfordu je grupa istraživača pod vodstvom Kh.V. Flory i E.B. Cheyna je u čistom obliku izolirala značajne količine prvog penicilina iz kulture Penicillium notatum. Godine 1942. istaknuti ruski istraživač Z.V. Yermolyeva je dobila penicilin iz gljive penicillium crustosum. Od 1949. praktički neograničene količine benzilpenicilina (penicilin G) postale su dostupne za kliničku uporabu.
Skupina penicilina uključuje prirodne spojeve koje proizvode različiti tipovi plijesni gljive Penicillium, te broj polusintetičkih. Penicilini (kao i ostali beta-laktami) imaju baktericidno djelovanje na mikroorganizme.
Najčešća svojstva penicilina su: niska toksičnost, širok raspon doza, unakrsna alergija između svih penicilina i djelomično cefalosporina i karbapenema.
Antibakterijski učinak beta-laktama povezan je s njihovom specifičnom sposobnošću ometanja sinteze bakterijske stanične stijenke.
Stanična stijenka u bakterijama ima krutu strukturu, daje oblik mikroorganizmima i osigurava njihovu zaštitu od uništenja. Temelji se na heteropolimeru - peptidoglikanu, koji se sastoji od polisaharida i polipeptida. Njegova umrežena mrežasta struktura daje čvrstoći stanične stijenke. Sastav polisaharida uključuje amino šećer kao N-acetilglukozamin, kao i N-acetilmuramičnu kiselinu, koja se nalazi samo u bakterijama. Kratki lanci peptida, uključujući neke L- i D-aminokiseline, povezani su s amino šećerima. U gram-pozitivnim bakterijama stanična stijenka sadrži 50-100 slojeva peptidoglikana, u gram-negativnim bakterijama, 1-2 sloja.
Oko 30 bakterijskih enzima uključeno je u proces biosinteze peptidoglikana, koji se sastoji od 3 faze. Vjeruje se da penicilini narušavaju kasne faze sinteze stanične stijenke, sprječavajući stvaranje peptidnih veza inhibicijom enzima transpeptidaze. Transpeptidaza je jedan od proteina koji vežu penicilin s kojim interaktivni beta-laktamski antibiotici. Proteini koji vežu penicilin, enzimi uključeni u završne faze formiranja bakterijske stanične stijenke, osim transpeptidaza, uključuju i karboksipeptidaze i endopeptidaze. Sve bakterije ih imaju (na primjer, Staphylococcus aureus ima 4 od njih, Escherichia coli - 7). Penicilini se vežu na ove proteine različitim brzinama da bi formirali kovalentnu vezu. Kada se to dogodi, dešava se inaktivacija proteina koji vežu penicilin, jakost bakterijske stanične stijenke se lomi i stanice prolaze kroz lizu.
Farmakokinetika. Kada se proguta, penicilini se apsorbiraju i raspoređuju po cijelom tijelu. Penicilini dobro prodiru u tkiva i tjelesne tekućine (sinovijalna, pleuralna, perikardijalna, žučna), gdje se brzo postižu terapijske koncentracije. Iznimke su cerebrospinalna tekućina, unutarnji mediji oka i tajna prostate - ovdje su koncentracije penicilina niske. Koncentracija penicilina u cerebrospinalnoj tekućini može varirati ovisno o uvjetima: u normalnom - manje od 1% seruma, s upalom može porasti na 5%. Terapijske koncentracije u cerebrospinalnoj tekućini stvaraju se s meningitisom i davanjem lijekova u visokim dozama. Penicilini se brzo izlučuju iz tijela, uglavnom putem bubrega glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Njihov poluživot je kratak (30–90 min), koncentracija u urinu je visoka.
Postoji nekoliko klasifikacija lijekova koji pripadaju penicilinskoj skupini: molekularnom strukturom, izvorom, spektrom aktivnosti itd.
Prema klasifikaciji koju je dao D.A. Kharkevich (2006), penicilini su podijeljeni kako slijedi (klasifikacija se temelji na brojnim značajkama, uključujući razlike u načinima dobivanja):
I. Pripravci penicilina dobiveni biološkom sintezom (biosintetski penicilini):
I.1. Za parenteralnu primjenu (uništenu u kiseloj sredini želuca):
benzilpenicilin (natrijeva sol),
benzilpenicilin (kalijeva sol);
benzilpenicilin (Novocain sol)
I.2. Za enteralnu primjenu (otpornost na kiselinu):
fenoksimetilpenicilin (penicilin V).
II. Polusintetski penicilini
II.1. Za parenteralnu i enteralnu primjenu (otpornost na kiselinu):
- otporan na djelovanje penicilinaze:
oksacilin (natrijeva sol),
- široki spektar:
II.2. Za parenteralnu primjenu (uništenu u kiseloj sredini želuca)
- širokog spektra, uključujući Pseudomonas aeruginosa:
karbenicilin (dinatrijeva sol),
II.3. Za enteralnu primjenu (otpornost na kiselinu):
karbenicilin (indanil natrij),
Prema klasifikaciji penicilina koju je dao I. B. Mikhailov (2001), penicilini se mogu podijeliti u 6 skupina:
1. Prirodni penicilini (benzilpenicilini, bikilini, fenoksimetilpenicilin).
2. Izoksazolpenicilini (oksacilin, kloksacilin, flukloksacilin).
3. Amidinopenitsillin (amdinocillin, pivamdinocillin, bakamdinocillin, acidocyllin).
4. Aminopenicilini (ampicilin, amoksicilin, talampicilin, bacampicilin, pivampicilin).
5. Karboksipenicilini (karbenicilin, karbecilin, karindacilin, tikarcilin).
6. Ureidopenitsillin (azlotsillin, mezlocillin, piperacillin).
Izvor primitka, spektar djelovanja, kao i kombinacija s beta-laktamazama uzeti su u obzir pri kreiranju klasifikacije dane u Federalnom priručniku (formularni sustav), izdanje VIII.
benzilpenicilin (penicilin G),
fenoksimetilpenicilin (penicilin V),
3. Prošireni spektar (aminopenicilini):
4. Aktivno protiv Pseudomonas aeruginosa:
U kombinaciji s inhibitorima beta-laktamaza (inhibitorima zaštićenim):
Prirodni (prirodni) penicilini - To su antibiotici uskog spektra koji utječu na gram-pozitivne bakterije i koke. Biosintetski penicilini dobiveni su iz medija kulture na kojem se uzgajaju određeni sojevi plijesni gljiva (Penicillium). Postoji nekoliko vrsta prirodnih penicilina, jedan od najaktivnijih i otpornijih je benzilpenicilin. U medicinskoj praksi benzilpenicilin se koristi u obliku raznih soli - natrija, kalija i novokainika.
Svi prirodni penicilini imaju sličnu antimikrobnu aktivnost. Prirodni penicilini uništeni su beta-laktamazama, stoga nisu učinkoviti za liječenje stafilokoknih infekcija, jer u većini slučajeva stafilokoki proizvode beta-laktamazu. Oni su učinkoviti protiv prvenstveno gram-pozitivne bakterije (uključujući i Streptococcus spp., Uključujući i Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.), Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, Gram negativnih koka (N. meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), određene anaerobi (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), spirochete (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). Gram-negativni mikroorganizmi su obično otporni, osim Haemophilus ducreyi i Pasteurella multocida. U odnosu na viruse (uzročnici gripe, poliomijelitisa, velikih boginja, itd.), Mikobakterija tuberkuloza, uzročnik amebiaze, rikecije, gljivice penicilini su neučinkoviti.
Benzilpenicilin je aktivan uglavnom protiv gram-pozitivnih koka. Spektri antibakterijskog djelovanja benzilpenicilina i fenoksimetilpenicilina gotovo su identični. Međutim, benzilpenicilin je 5-10 puta aktivniji od fenoksimetilpenicilina za osjetljivu bakteriju Neisseria spp. i neki anaerobi. Fenoksimetilpenicilin se propisuje za infekcije umjerene težine. Aktivnost preparata penicilina biološki se određuje antibakterijskim djelovanjem na određeni soj Staphylococcus aureus. Po jedinici djelovanja (1 U) uzimamo aktivnost od 0,5988 ug kemijski čiste kristalne natrijeve soli benzilpenicilina.
Značajni nedostaci benzilpenicilina su njegova nestabilnost prema beta-laktamazama (kada enzimsko cijepanje beta-laktamskog prstena pomoću beta-laktamaza (penicilinaza) formira penicilansku kiselinu, antibiotik gubi svoju antimikrobnu aktivnost), beznačajnu apsorpciju u želucu ili, u potrebi za inhalantinom, ili u potrebi za inhalantinom u vitrinu. protiv većine gram-negativnih mikroorganizama.
U normalnim uvjetima benzilpenicilinski preparati slabo prodiru u cerebrospinalnu tekućinu, međutim, s upalom meninge, propusnost kroz BBB se povećava.
Benzilpenicilin, koji se koristi u obliku visoko topljivih natrijevih i kalijevih soli, ima kratko trajanje od 3 do 4 sata. brzo se izlučuje iz tijela, a to zahtijeva česte injekcije. U tom smislu, slabo topljive soli benzilpenicilina (uključujući sol novokaina) i benzatin benzilpenicilina predložene su za upotrebu u medicinskoj praksi.
Produženi oblici ), su suspenzije koje se mogu davati samo intramuskularno. Polako se apsorbiraju s mjesta ubrizgavanja, stvarajući skladište u mišićnom tkivu. To vam omogućuje da zadržite koncentraciju antibiotika u krvi duže vrijeme i tako smanjite učestalost primjene lijeka.
Sve soli benzilpenicilina koriste se parenteralno, od uništavaju se u kiselom okolišu želuca. Od prirodnih penicilina, samo fenoksimetilpenicilin (penicilin V) posjeduje stabilna kiselinska svojstva, iako u slabom stupnju. Fenoksimetilpenicilin se u kemijskoj strukturi razlikuje od benzilpenicilina prisutnošću fenoksimetilne skupine u molekuli umjesto benzilne skupine.
Benzilpenicilin se koristi kod infekcija uzrokovanih streptokokima, uključujući Streptococcus pneumoniae (izvanbolnička pneumonija, meningitis), Streptococcus pyogenes (streptokokni tonzilitis, impetigo, erysipelas, šarlah, endokarditis), kod meningokoknih infekcija. Benzilpenicilin je antibiotik izbora u liječenju difterije, plinske gangrene, leptospiroze, bolesti Lyme.
Prikazani su bikilini, prije svega, ako je potrebno, dugoročno održavanje učinkovitih koncentracija u tijelu. Upotrebljavaju se za sifilis i druge bolesti uzrokovane blijedim treponemom (strepococcus infekcije, streptokokne infekcije) - akutni tonzilitis, grimizna groznica, infekcije rana, erizipela, reumatizam, lišmanijaza.
Godine 1957. iz prirodnih penicilina izolirana je 6-aminopenicilanska kiselina, a na osnovi je započela izrada polusintetskih pripravaka.
6-aminopenicilanska kiselina - osnova molekule svih penicilina ("penicilinska jezgra") - složeni heterociklički spoj koji se sastoji od dva prstena: tiazolidinskog i beta-laktamskog. Sa beta-laktamskim prstenom pričvršćen je bočni radikal, koji određuje bitna farmakološka svojstva dobivene molekule lijeka. U prirodnim penicilinima struktura radikala ovisi o sastavu medija na kojem se nalazi Penicillium spp.
Polusintetski penicilini proizvode se kemijskom modifikacijom, pri čemu se molekule 6-aminopenicilanske kiseline vežu za različite radikale. Tako su dobiveni penicilini s određenim svojstvima:
- otporan na djelovanje penicilinaza (beta-laktamaza);
- brzo-kiselinski, djelotvoran pri imenovanju unutra;
- posjeduju širok spektar djelovanja.
Izoksazolpenitsilliny (izoksazolil penicilini, penicilini stabilni penicilini). Većina stafilokoka proizvodi specifičan enzim, beta-laktamazu (penicilinazu) i otporna je na benzilpenicilin (80–90% sojeva Staphylococcus aureus formira penicilin).
Glavni anti-stafilokokni lijek je oksacilin. Skupina lijekova otpornih na penicilin također uključuje kloksacilin, flukloksacilin, meticilin, nafcilin i dikloksacilin, koji zbog visoke toksičnosti i / ili niske učinkovitosti nisu pronašli kliničku primjenu.
Spektar antibakterijskog djelovanja oksacilina sličan je spektru djelovanja benzilpenicilina, ali zbog rezistencije oksacilina na penicilinazu on djeluje protiv penicilin-formirajućih stafilokoka otpornih na benzilpenicilin i fenoksimetilpenicilin, kao i na druge antibiotike.
Djelovanjem protiv gram-pozitivnih koka (uključujući stafilokoke koje ne proizvode beta-laktamazu), izoksazolpenicilini, uključujući oksacilin, značajno slabiji od prirodnih penicilina, dakle, za bolesti čiji su patogeni osjetljivi na benzilpenicilinske mikroorganizme, manje su učinkoviti u usporedbi s drugim. Oksacilin nije aktivan u odnosu na gram-negativne bakterije (osim Neisseria spp.), Anaerob. U tom smislu, lijekovi iz ove skupine prikazani su samo u slučajevima kada je poznato da je infekcija uzrokovana sojevima penicilina koji stvaraju stafilokoke.
Glavne farmakokinetičke razlike između izoksazolpenicilina i benzilpenicilina:
- brza, ali ne i potpuna (30-50%) apsorpcija iz probavnog trakta. Ove antibiotike možete koristiti kao parenteralno (u / m, in / in) i unutar, ali 1–1,5 sati prije obroka, jer imaju nisku otpornost na klorovodičnu kiselinu;
- visoki stupanj vezivanja albumina u plazmi (90-95%) i nemogućnost uklanjanja izoksazolpenicilina iz tijela tijekom hemodijalize;
- ne samo izlučivanje bubrega, već i jetre, nema potrebe za korekcijom režima doziranja s blagim zatajenjem bubrega.
Glavni klinički značaj oksacilina je liječenje stafilokoknih infekcija uzrokovanih sojevima bakterije Staphylococcus aureus rezistentnim na penicilin (osim infekcija uzrokovanih Staphylococcus aureus, otpornim na meticilin, MRSA). Treba imati na umu da su u bolnicama uobičajeni sojevi Staphylococcus aureus, otporni na oksacilin i meticilin (meticilin, prvi penicilin otporan na penicilin). Oksosilin / meticilin rezistentni nosokomijalni i stečeni sojevi sojeva Staphylococcus aureus obično su multirezistentni - otporni su na sve ostale beta-laktame, a često i na makrolide, aminoglikozide, fluorokinolone. Lijekovi izbora za infekcije koje uzrokuje MRSA su vankomicin ili linezolid.
Nafcilin je malo aktivniji od oksacilina i drugih penicilina otpornih na penicilinaze (ali manje aktivan od benzilpenicilina). Nafcilin prodire kroz BBB (njegova koncentracija u cerebrospinalnoj tekućini dovoljna je za liječenje stafilokoknog meningitisa), izlučuje se uglavnom s žučom (maksimalna koncentracija u žuči je mnogo viša od one u serumu), u manjoj mjeri bubrezima. Može se primjenjivati oralno i parenteralno.
Amidinopenitsilliny - To su penicilini s uskim spektrom djelovanja, ali s dominantnom aktivnošću protiv gram-negativnih enterobakterija. Amidinopenicilinski pripravci (amidinocilin, pivamdinocilin, bakamdinocilin, acidocilin) nisu registrirani u Rusiji.
Penicilini sa širokim spektrom djelovanja
U skladu s klasifikacijom koju je predstavio D.A. Kharkevich, polusintetski antibiotici širokog spektra podijeljeni su u sljedeće skupine:
I. Lijekovi koji ne utječu na plavi gnoj:
- Aminopenicilini: ampicilin, amoksicilin.
II. Lijekovi aktivni protiv Pseudomonas aeruginosa:
- Karboksipenicilini: karbenicilin, tikarcilin, karbecilin;
- Ureidopenitsillin: piperacillin, azlotsillin, mezlotsillin.
aminopenicilin - antibiotike širokog spektra. Sve ih uništavaju beta-laktamaze i gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija.
U medicinskoj praksi široko se primjenjuju amoksicilin i ampicilin. Ampicilin je predak skupine aminopenicilina. Što se tiče gram-pozitivnih bakterija, ampicilin je, kao i svi polusintetski penicilini, inferiorniji u odnosu na benzilpenicilin, ali je bolji od oksacilina.
Ampicilin i amoksicilin imaju sličan spektar djelovanja. U usporedbi s prirodnim penicilinima, antimikrobni spektar ampicilina i amoksicilina proteže se na osjetljive sojeve enterobakterija, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae; Bolji od prirodnih penicilina djeluju na Listeria monocytogenes i osjetljive enterokoke.
Od svih peroralnih beta-laktama, amoksicilin je najaktivniji protiv Streptococcus pneumoniae koji je otporan na prirodne peniciline.
Ampicilin nije učinkovit protiv sojeva Staphylococcus spp. Koji stvaraju penicilin, Svi sojevi Pseudomonas aeruginosa, većina sojeva Enterobacter spp., Proteus vulgaris (indol-pozitivni).
Kombinirani lijekovi su dostupni, na primjer, Ampioks (ampicilin + oksacilin). Kombinacija ampicilina ili benzilpenicilina s oksacilinom je racionalna, jer spektar djelovanja s ovom kombinacijom postaje širi.
Razlika između amoksicilina (koji je jedan od vodećih oralnih antibiotika) i ampicilina je njegov farmakokinetički profil: kada se amoksicilin daje brže i dobro apsorbira u crijevu (75-90%) od ampicilina (35–50%), bioraspoloživost ne ovisi o unosu hrane., Amoksicilin bolje prodire u neka tkiva, uklj. u bronhopulmonarnom sustavu, gdje je njegova koncentracija 2 puta veća od koncentracije u krvi.
Najznačajnije razlike u farmakokinetičkim parametrima aminopenicilina iz benzilpenicilina:
- mogućnost imenovanja unutar;
- blago vezanje za proteine plazme - 80% aminopenicilina ostaje u krvi u slobodnom obliku - i dobro prodiranje u tkiva i tjelesne tekućine (s meningitisom, koncentracija u cerebrospinalnoj tekućini može biti 70-95% koncentracija u krvi);
- učestalost propisivanja kombiniranih lijekova - 2-3 puta dnevno.
Glavne indikacije za propisivanje aminopenicilina su infekcije gornjih dišnih putova i ORL organa, infekcije bubrega i infekcija mokraćnog sustava, gastrointestinalne infekcije, eradikacija Helicobacter pylori (amoksicilin), meningitis.
Značajka neželjenog djelovanja aminopenicilina je razvoj "ampicilinskog" osipa, koji je ne-alergijski makulopapularni osip, koji brzo nestaje kada se lijek poništi.
Jedna od kontraindikacija za imenovanje aminopenicilina je infektivna mononukleoza.
To su karboksipenicilini (karbenicilin, tikarcilin) i ureidopenicilini (azlocilin, piperacilin).
Karboksipenitsilliny - To su antibiotici s antimikrobnim spektrom koji je sličan aminopenicilinu (s iznimkom djelovanja na Pseudomonas aeruginosa). Karbenicilin je prvi anti-gnojni penicilin, inferiorni u odnosu na druge anti-pseudomonasne peniciline. Karboksipenicilini djeluju na Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) i indol-pozitivne vrste Proteus (Proteus spp.) Otporne na ampicilin i druge aminopeniciline. Klinički značaj karboksi-penicilina se trenutno smanjuje. Iako imaju širok spektar djelovanja, neaktivni su protiv velikog dijela sojeva Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes. Gotovo ne prolaze kroz BBB. Raznovrsnost termina - 4 puta dnevno. Sekundarna otpornost mikroorganizama brzo se razvija.
Ureidopenitsilliny - to su i antibiotici protiv štetočina, njihov spektar djelovanja podudara se s karboksipenicilinima. Najaktivniji lijek u ovoj skupini je piperacilin. Od lijekova ove skupine samo azlocilin zadržava svoju vrijednost u medicinskoj praksi.
Ureidopenicilini su aktivniji od karboksi-penicilina za Pseudomonas aeruginosa. Upotrebljavaju se u liječenju infekcija uzrokovanih s Klebsiella spp.
Svi anti-pesticidni penicilini uništeni su beta-laktamazama.
Farmakokinetička svojstva ureidopenicilina:
- unositi samo parenteralno (u / m i / in);
- ne samo bubrezi, već i jetra su uključeni u izlučivanje;
- učestalost korištenja - 3 puta dnevno;
- sekundarni otpor bakterija se brzo razvija.
Zbog pojave sojeva s visokom otpornošću na antiseksualne peniciline i nedostatka prednosti u odnosu na druge antibiotike, antiseksaginalni penicilini su praktički izgubili svoj značaj.
Glavne indikacije za ove dvije skupine anti-peroksidativnih penicilina su bolničke infekcije uzrokovane osjetljivim sojevima Pseudomonas aeruginosa, u kombinaciji s aminoglikozidima i fluorokinolonima.
Penicilini i drugi beta-laktamski antibiotici imaju visoku antimikrobnu aktivnost, ali mnogi od njih mogu razviti otpornost mikroorganizama.
Ova otpornost je posljedica sposobnosti mikroorganizama da proizvode specifične enzime - beta-laktamazu (penicilinazu), koji uništavaju (hidroliziraju) beta-laktamski prsten penicilina, što ih lišava antibakterijske aktivnosti i dovodi do razvoja rezistentnih sojeva mikroorganizama.
Neki polusintetski penicilini otporni su na beta-laktamazu. Osim toga, kako bi se prevladala stečena otpornost, razvijeni su spojevi koji mogu nepovratno inhibirati aktivnost tih enzima, tzv. inhibitore beta-laktamaze. Koriste se u stvaranju inhibitornih penicilina.
Inhibitori beta-laktamaze, poput penicilina, su beta-laktamski spojevi, ali sami po sebi imaju minimalno antibakterijsko djelovanje. Te tvari nepovratno vežu beta-laktamaze i inaktiviraju ove enzime, štiteći na taj način beta-laktamske antibiotike od hidrolize. Inhibitori beta-laktamaze su najaktivniji protiv beta-laktamaze koju kodiraju plazmidni geni.
Inhibitor Penicilini su kombinacija penicilinskog antibiotika s specifičnim inhibitorom beta-laktamaze (klavulanska kiselina, sulbaktam, tazobaktam). Inhibitori beta-laktamaze se ne koriste sami, već se koriste u kombinaciji s beta-laktamima. Ova kombinacija omogućuje povećanje stabilnosti antibiotika i njegove aktivnosti protiv mikroorganizama koji proizvode ove enzime (beta-laktamaze): Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Protect s. h. Bacteroides fragilis. Kao rezultat, sojevi mikroorganizama koji su otporni na peniciline postaju osjetljivi na kombinirani lijek. Spektar antibakterijske aktivnosti inhibitornih beta-laktama odgovara spektru penicilina sadržanih u njihovom sastavu, samo je razina stečene rezistencije različita. Inhibitori penicilina koriste se za liječenje infekcija različite lokalizacije i za perioperativnu profilaksu abdominalne operacije.
Inhibitorni penicilini uključuju amoksicilin / klavulanat, ampicilin / sulbaktam, amoksicilin / sulbaktam, piperacilin / tazobaktam, tikarcilin / klavulanat. Ticarcilin / klavulanat ima antiseptičko djelovanje i djeluje protiv Stenotrophomonas maltophilia. Sulbaktam ima svoju antibakterijsku aktivnost u odnosu na gram-negativne koke obitelji Neisseriaceae i nefermentativne obitelji Acinetobacter.
Indikacije za uporabu penicilina
Penicilini se koriste za infekcije uzrokovane patogenima koji su osjetljivi na njih. Uglavnom se koriste u infekcijama gornjih dišnih puteva, u liječenju angine, šarlaha, otitisa, sepse, sifilisa, gonoreje, gastrointestinalnih infekcija, infekcija urinarnog trakta itd.
Peniciline treba koristiti samo prema uputama i pod nadzorom liječnika. Mora se imati na umu da uporaba nedovoljnih doza penicilina (kao i drugih antibiotika) ili prerano prestanak liječenja može dovesti do razvoja rezistentnih sojeva mikroorganizama (to se posebno odnosi na prirodne peniciline). Ako se pojavi otpor, nastavite s drugim antibioticima.
Upotreba penicilina u oftalmologiji. U oftalmologiji se penicilini primjenjuju lokalno u obliku instilacija, subkonjunktivalnih i intravitrealnih injekcija. Penicilini ne prolaze dobro kroz hematoftalmičku barijeru. U pozadini upalnog procesa povećava se njihova penetracija u unutarnje strukture oka i koncentracije u njima dosežu terapeutski značajan. Tako, kada se ukapa u konjunktivalnu vrećicu, određuje se terapijska koncentracija penicilina u stromi rožnice, kada se primjenjuje lokalno, a prednja komora praktički ne prodire. Kada se subkonjunktivna primjena lijekova određuje u rožnici i vlazi prednjeg dijela oka, u staklastom tijelu - koncentracije ispod terapijske.
Otopine za topikalnu primjenu pripravljene su ex tempore. Penicili se koriste za liječenje itd.) i drugih očnih bolesti. Osim toga, penicilini se koriste za sprječavanje infekcijskih komplikacija ozljeda kapaka i orbite, posebno kada strano tijelo prodre u tkivo orbite (ampicilin / klavulanat, ampicilin / sulbaktam, itd.).
Upotreba penicilina u urološkoj praksi. U urološkoj praksi antibiotika-penicilina široko se primjenjuju inhibitori zaštićeni lijekovi (uporaba prirodnih penicilina, kao i uporaba polusintetičkih penicilina kao lijeka izbora smatra se neopravdanim zbog visoke razine otpornosti uropatogenih sojeva.
Nuspojave i toksični učinci penicilina. Penicilini imaju najnižu toksičnost među antibioticima i široku terapeutsku aktivnost (osobito prirodnu). Najozbiljnije nuspojave povezane su s preosjetljivošću na njih. Alergijske reakcije uočene su kod značajnog broja bolesnika (prema različitim izvorima, od 1 do 10%). Penicilini, češće od lijekova iz drugih farmakoloških skupina, uzrokuju alergije na lijekove. U bolesnika koji su u anamnezi imali alergijske reakcije na peniciline, uz naknadnu primjenu ovih reakcija uočene su u 10-15% slučajeva. U manje od 1% osoba koje do sada nisu imale slične reakcije, alergijska reakcija na penicilin javlja se nakon ponovljene primjene.
Penicilini mogu uzrokovati alergijsku reakciju u bilo kojoj dozi i bilo kojem obliku doziranja.
Kada se koriste penicilini, moguće su i alergijske reakcije neposrednog tipa i odgođene reakcije. Vjeruje se da je alergijska reakcija na peniciline uglavnom povezana s međuproizvodom njihovog metabolizma - penicilinskom skupinom. To se naziva velika antigenska determinanta i nastaje kada se razbije beta-laktamski prsten. Male antigenske determinante penicilina uključuju, posebno, nepromijenjene molekule penicilina, benzilpenicilat. Nastaju in vivo, ali se također određuju u otopinama penicilina pripremljenim za primjenu. Vjeruje se da rane alergijske reakcije na peniciline uglavnom posreduju IgE antitijela na male antigenske determinante, odgođene i kasno (urtikarija), obično IgE antitijela na velike antigenske determinante.
Reakcije preosjetljivosti su posljedica stvaranja antitijela u tijelu i obično se javljaju nekoliko dana nakon početka uporabe penicilina (razdoblja mogu varirati od nekoliko minuta do nekoliko tjedana). U nekim slučajevima alergijske reakcije manifestiraju se kao osip na koži, dermatitis, vrućica. U težim slučajevima, te se reakcije manifestiraju oticanjem sluznice, artritisom, artralgijom, oštećenjem bubrega i drugim poremećajima. Mogući su anafilaktički šok, bronhospazam, bol u trbuhu, oticanje mozga i druge manifestacije.
Teška alergijska reakcija apsolutna je kontraindikacija za uvođenje penicilina u budućnosti. Potrebno je pacijentu objasniti da čak i mala količina penicilina, unesena s hranom ili tijekom kožnog testa, može biti smrtonosna za njega.
Ponekad je jedini simptom alergijske reakcije na peniciline groznica (po svojoj prirodi je konstantna, remitentna ili povremena, ponekad praćena zimicama). Vrućica obično nestaje unutar 1-1.5 dana nakon prekida primjene lijeka, ali ponekad može trajati i nekoliko dana.
Svi penicilini karakteriziraju unakrsna senzibilizacija i unakrsne alergijske reakcije. Svi preparati koji sadrže penicilin, uključujući kozmetiku i hranu, mogu izazvati senzibilizaciju.
Penicilini mogu izazvati različite štetne i toksične učinke koji nisu alergični. To uključuje: gutanje - nadražujuće, uklj. glositis, stomatitis, mučnina, proljev; s i / m davanjem - bol, infiltracija, aseptička mišićna nekroza; s / u uvodu - flebitis, tromboflebitis.
Možda povećanje refleksne podražljivosti središnjeg živčanog sustava. Kod uporabe visokih doza mogu se pojaviti neurotoksični učinci: halucinacije, zablude, poremećaji krvnog tlaka, napadaji. Konvulzivni napadaji su vjerojatniji u bolesnika koji primaju visoke doze penicilina i / ili u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog opasnosti od teških neurotoksičnih reakcija, penicilini se ne mogu primijeniti endolikumalno (s izuzetkom benzilpenicilin natrijeve soli, koja se primjenjuje vrlo pažljivo, iz životnih razloga).
U liječenju penicilina može se razviti superinfekcija, oralna kandidijaza, vagina, crijevna disbioza. Penicilini (obično ampicilin) mogu uzrokovati proljev povezan s antibioticima.
Upotreba ampicilina dovodi do "ampicilinskog" osipa (u 5-10% bolesnika), praćenog svrabom, groznicom. Ova nuspojava najčešće se javlja na 5-10 dan korištenja velikih doza ampicilina u djece s limfadenopatijom i virusnim infekcijama ili uz istovremenu primjenu alopurinola, kao i kod gotovo svih bolesnika s infektivnom mononukleozom.
Specifične nuspojave primjene bikilina su lokalni infiltrati i vaskularne komplikacije u obliku sindroma One (ishemija i gangrena ekstremiteta s nasumičnim ubrizgavanjem u arteriju) ili Nicolau (plućna i cerebralna vaskularna embolija).
Kada se koristi oksacilin, moguće su hematurija, proteinurija i intersticijalni nefritis. Korištenje anti-pelagičkih penicilina (karboksipenicilini, ureidopenicilini) može biti popraćeno pojavom alergijskih reakcija, simptoma neurotoksičnosti, akutnog intersticijskog nefritisa, disbakterioze, trombocitopenije, neutropenije, leukopenije, eozinofilije. Primjenom karbenicilina moguć je hemoragični sindrom. Kombinirani lijekovi koji sadrže klavulansku kiselinu mogu uzrokovati akutno oštećenje jetre.
Koristite tijekom trudnoće. Penicilini prolaze kroz posteljicu. Iako ne postoje odgovarajuće i strogo kontrolirane sigurnosne studije na ljudima, penicilini, uklj. inhibitor, široko korišten u trudnica, bez registriranih komplikacija.
U ispitivanjima na laboratorijskim životinjama s penicilinima u dozama od 2-25 (za različite peniciline) koji su prekoračili terapeutske, poremećaji plodnosti i učinci na reproduktivnu funkciju nisu otkriveni. Teratogena, mutagena, embriotoksična svojstva s uvođenjem penicilina životinja nisu identificirana.
U skladu s opće prihvaćenim preporukama FDA (Uprave za hranu i lijekove) u svijetu, koje određuju mogućnost korištenja lijekova tijekom trudnoće, lijekovi iz skupine penicilina o učinku na fetus spadaju u kategoriju FDA (proučavanje reprodukcije životinja nije otkrilo štetne učinke lijekova na fetus, te adekvatne i nisu provedene strogo kontrolirane studije kod trudnica.
Kod propisivanja penicilina tijekom trudnoće treba (kao i za bilo koji drugi način) uzeti u obzir trajanje trudnoće. U procesu terapije potrebno je strogo kontrolirati stanje majke i fetusa.
Koristite tijekom dojenja. Penicilini prodiru u majčino mlijeko. Iako nisu zabilježene značajne ljudske komplikacije, uporaba penicilina dojilja može dovesti do senzibilizacije djeteta, promjena u crijevnoj mikroflori, proljeva, razvoja kandidijaze i pojave osipa kod djece.
Pedijatrija. Kod primjene penicilina u djece, nisu zabilježeni specifični pedijatrijski problemi, međutim, treba imati na umu da nedovoljno razvijena funkcija bubrega kod novorođenčadi i male djece može dovesti do kumulacije penicilina (stoga postoji povećan rizik od neurotoksičnog djelovanja s razvojem napadaja).
Gerijatrija. Specifični gerijatrijski problemi u primjeni penicilina nisu registrirani. Međutim, treba imati na umu da su starije osobe vjerojatnije da će imati starosnu disfunkciju bubrega, pa stoga mogu zahtijevati prilagodbu doze.
Poremećaj funkcije bubrega i jetre. U slučaju bubrežnog / hepatičnog zatajenja kumulacija je moguća. Kod umjerenog i teškog zatajenja bubrega i / ili jetre potrebno je prilagoditi dozu i povećati razdoblje između primjene antibiotika.
Interakcija penicilina s drugim lijekovima. Baktericidni antibiotici (uključujući cefalosporine, cikloserin, vankomicin, rifampicin, aminoglikozide) imaju sinergistički učinak, bakteriostatski antibiotici (uključujući makrolide, kloramfenikol, linkosamide, tetracikline) su antagonistički. Potrebno je paziti kada se kombiniraju penicilini koji djeluju protiv Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa) s antikoagulansima i antiplateletnim agensima (potencijalni rizik od povećanog krvarenja). Ne preporučuje se kombinirati peniciline s trombolitikom. U kombinaciji sa sulfonamidima može smanjiti baktericidni učinak. Oralni penicilini mogu smanjiti učinkovitost oralnih kontraceptiva zbog smanjene enterohepatične cirkulacije estrogena. Penicilini mogu usporiti eliminaciju metotreksata iz tijela (inhibirati njegovu tubularnu sekreciju). Kombinacija ampicilina i alopurinola povećava vjerojatnost pojave osipa na koži. Korištenje visokih doza kalijeve soli benzilpenicilina u kombinaciji s diureticima koji štede kalij, pripravcima kalija ili ACE inhibitorima povećavaju rizik od hiperkalemije. Penicilini su farmaceutski inkompatibilni s aminoglikozidima.
S obzirom na to da se pri dugotrajnoj oralnoj primjeni antibiotika može potisnuti crijevna mikroflora, stvarajući vitamine B1, 6, 12, PP, pacijenti za prevenciju hipovitaminoze, preporučljivo je propisati vitamine skupine B.
U zaključku, treba napomenuti da su penicilini velika skupina prirodnih i polusintetskih antibiotika koji imaju baktericidno djelovanje. Antibakterijsko djelovanje povezano je s oslabljenom sintezom peptidoglikana stanične stijenke. Učinak je posljedica inaktivacije enzima transpeptidaze, jednog od proteina koji vežu penicilin, koji se nalazi na unutarnjoj membrani bakterijske stanične stijenke, koja je uključena u kasnijim fazama njegove sinteze. Razlike između penicilina povezane su s karakteristikama njihovog spektra djelovanja, farmakokinetičkim svojstvima i spektrom neželjenih učinaka.
Za nekoliko desetljeća uspješne primjene penicilina pojavili su se problemi povezani s njihovom pogrešnom uporabom. Stoga je profilaktička primjena penicilina pod rizikom od bakterijske infekcije nerazumna. Pogrešan režim liječenja - pogrešna selekcija doze (previsoka ili preniska) i učestalost primjene može dovesti do razvoja nuspojava, smanjene učinkovitosti i razvoja otpornosti na lijekove.
Dakle, trenutno, većina sojeva Staphylococcus spp. otporan na prirodne peniciline. Posljednjih godina učestalost otkrivanja rezistentnih sojeva Neisseria gonorrhoeae se povećala.
Glavni mehanizam stečene rezistencije na peniciline povezan je s proizvodnjom beta-laktamaze. Da bi se prevladala stečena otpornost uobičajena među mikroorganizmima, razvijeni su spojevi koji mogu nepovratno suzbiti aktivnost tih enzima, tzv. inhibitori beta-laktamaze - klavulanska kiselina (klavulanat), sulbaktam i tazobaktam. Koriste se za stvaranje kombiniranih (inhibitor-zaštićenih) penicilina.
Treba imati na umu da je izbor antibakterijskog lijeka, uključujući penicilin, prije svega, treba biti uzrokovan osjetljivošću patogena na njega, što je uzrokovalo bolest, kao i odsutnost kontraindikacija za njegovu svrhu.
Penicilini su prvi antibiotici koji se koriste u kliničkoj praksi. Unatoč raznolikosti suvremenih antimikrobnih sredstava, uključujući cefalosporini, makrolidi, fluorokinoloni, penicilini, do danas ostaju jedna od glavnih skupina antibakterijskih sredstava koja se koriste u liječenju zaraznih bolesti.